Contoh Hierarchy of Evidence
- Ada obat baru untuk COVID yaitu plasma konvalesen
- Kita mencari bukti terkuat apakah pemberian obat tersebut bermanfaat/tidak bagi pasien kita
- Tahun 2020 : baru ada penelitian case report nya, belum ada penelitian lainnya
Hasil: Plasma konvalesen bermanfaat bagi pasien COVID-19. Sehingga kita gunakan plasma konvalesen pada pasien kita berdasarkan hasil case report tersebut (bukti ilmiah tertinggi pada saat itu tahun 2020)
- Tahun 2021 : sudah ada penelitian cohort nya
Hasil: Plasma konvalesen bermanfaat bagi pasien COVID-19. Sehingga kita gunakan plasma konvalesen pada pasien kita berdasarkan hasil cohort tersebut (bukti ilmiah tertinggi pada saat itu tahun 2021)
- Tahun 2022 : sudah ada penelitian RCT nya
Hasil: Plasma konvalesen tidak bermanfaat bagi pasien COVID-19. Sehingga kita tidak menggunakan plasma konvalesen pada pasien kita, berdasarkan hasil RCT tersebut (bukti ilmiah tertinggi pada saat itu), walaupun sebelumnya ada penelitian cohort yang mengatakan bahwa plasma konvalesen bermanfaat (namun RCT tempatnya lebih tinggi daripada cohort)
- Tahun 2023 : setelah bermunculan beragam RCT dengan hasil inkonsisten dan kontradiktif (RCT satu bilang bermanfaat, lainnya bilang tidak bermanfaat) akhirnya ada juga penelitian SR & MA nya
Hasil: Plasma konvalesen bermanfaat bagi pasien COVID-19. Sehingga kita gunakan plasma konvalesen pada pasien kita, berdasarkan hasil SR & MA tersebut (bukti ilmiah tertinggi), walaupun sebelumnya ada penelitian RCT yang mengatakan bahwa plasma konvalesen bermanfaat (namun SR & MA tempatnya lebih tinggi daripada RCT)
Jenis Penelitian
Uji Pre Klinis
Merupakan studi yang obyeknya bukan manusia. Jenisnya antara lain (klik untuk melihat contoh artikel):
- in silico: simulasi berbasis komputer untuk prediksi efek molekuler
- in vitro: menggunakan kultur sel atau jaringan di luar organisme hidup
- ex vivo: memanfaatkan jaringan atau organ yang diambil dari organisme, tapi tetap mempertahankan fungsi asli sesaat setelah diambil
- in vivo: melibatkan eksperimen pada organisme hidup
Deskriptif
Merupakan studi dimana peneliti menjabarkan satu pasien atau satu kejadian penyakit (prevalensi). Jenisnya antara lain (klik untuk melihat contoh artikel):
- Case Report: menjabarkan hasil pemeriksaan pasien
- Prevalensi: dalam suatu populasi, berapa % kejadian suatu penyakit
Observasional
Merupakan studi yang melihat dampak faktor resiko terhadap outcome. Jenisnya antara lain (klik untuk melihat contoh artikel):
- Cohort: melihat dampak paparan faktor resiko/intervensi terhadap outcome
- Case-control: melihat pada kelompok kasus dan kontrol apakah dahulu memiliki faktor resiko
- Cross-sectional: melihat faktor resiko dan outcome dalam waktu bersamaan
Eksperimental
Merupakan studi dimana peneliti mengelompokkan kedalam kelompok faktor resiko/intervensi kemudian melihat efeknya terhadap outcome. Jenisnya antara lain (klik untuk melihat contoh artikel):
- True Experimental: terdapat randomisasi dan pengontrolan faktor perancu (Randomized Controlled Trial/RCT)
- Quasi Experimental: tidak terdapat randomisasi atau pengontrolan faktor perancu (nRCT)
Dalam mengembangkan sebuah obat baru (drug development), terdapat empat fase penelitian eksperimental:
- Fase 1: Fokus ke safety obat, dilakukan pada orang sehat dengan sample size kecil
- Fase 2: Mengetahui efektivitas dan safety obat, dilakukan pada orang sakit dengan sample size sedang
- Fase 3: Mengetahui efektivitas dan safety obat, dilakukan pada orang sakit dengan sample size besar (RCT dengan kelompok kontrol)
- Fase 4: Post marketing surveilance obat yang telah dipasarkan
Istilah-istilah dalam penelitian eksperimental:
- Blinding : Menyembunyikan/menyamarkan informasi tentang perlakuan yang diberikan kepada peserta (single blinding) atau peneliti juga (double blinding) untuk mengurangi bias dalam uji klinis. Jika tidak ada blinding disebut open label.
- Off label : Penggunaan obat di luar indikasi, dosis, atau jalur yang disetujui oleh otoritas. Contoh: SGLT2i digunakan untuk CKD padahal indikasinya untuk DM.
- Single arm : Studi yang hanya memiliki satu kelompok perlakuan, tanpa kelompok kontrol.
- Randomisasi : Proses mengalokasikan peserta secara acak ke kelompok perlakuan maupun kelompok kontrol/perlakuan lain, untuk memastikan bahwa karakteristik antar kelompok seimbang dan mengurangi bias seleksi.
- Controlling : Proses mengendalikan variabel lain (perancu) yang bisa memengaruhi hasil penelitian agar hasil hanya tergantung pada perlakuan yang diteliti.
- Placebo : Substansi yang tidak mengandung zat aktif, tetapi tampak seperti obat asli (contoh: pil berisi tepung yang tidak punya efek terapeutik)
- Sham Operation : Prosedur medis (untuk kelompok kontrol) yang menyerupai operasi sebenarnya, tetapi tidak melakukan inti dari terapi (contoh: menginsisi perut, lalu menutup kembali tanpa melakukan apendiktomi).
Systematic Review & Meta Analysis 101
Systematic review & Meta-analysis merupakan studi yang menggabungkan hasil RCT/Cohort di seluruh dunia untuk mendapatkan suatu kesimpulan baru (akan dijelaskan secara lebih lanjut di section di bawah). Karena menggabungkan studi RCT/Cohort, maka kekuatan studinya adalah yang paling besar/paling tinggi diantara semua bukti ilmiah (level/hierarchy of evidence 1A)
Memahami Systematic Review & Meta-Analysis
Mengapa harus melakukan SR & MA?
Salah satu motivasi melakukan penelitian SR & MA misalnya: ada obat baru yang akan diberikan ke pasien kita, dan kita mencari bukti terkuat apakah pemberian obat tersebut bermanfaat/tidak bagi pasien kita. Setelah kita cari, ternyata kita temukan ada 2 bukti yang kontradiktif, sehingga harus melakukan penggabungan dari studi-studi yang sudah ada
Gambaran Systematic Review
Ada pasien kita yang mangalami otitis (infeksi telinga). Obat yang biasa diberikan adalah antibiotik, namun ada resiko resistensi obat, sehingga dicari alternatif terapi lain.
Ada obat baru yang memiliki potensi menghilangkan infeksi, yaitu menggunakan bacteriophage (virus pemakan bakteri). Setelah ditelusuri, ditemukan telah ada bukti ilmiah (penelitian) yang membahas topik tersebut, satu artikel RCT dari China yang bilang bahwa terapi bacteriophage tidak memberikan efek pada pasien, sementara satu artikel lain dari Indonesia bilang bahwa terapi bacteriophage memberikan efek pada pasien.
Kita bingung apakah kita harus memberikan terapi bacteriophage atau tidak pada pasien otitis kita, karena studi yang kita temukan kontradiktif. Sehingga kita berinisiatif menggabungkan 2 studi tersebut saja (melakukan SR & MA).
SR & MA merupakan studi yang menggabungkan hasil RCT/Cohort di seluruh dunia untuk mendapatkan suatu kesimpulan baru. Sehingga Systematic review adalah proses mencari semua studi tentang topik terkait di seluruh dunia dengan cara yang sistematis (penyimpulan hasil studi secara kualitatif).
Ketika ingin mencari RCT/cohort tentang topik bacteriophage untuk otitis, kita lakukan pencarian di database ilmiah (misalnya Pubmed) menggunakan kata kunci tertentu (misal: bacteriophage AND otitis). Hasil pencarian ditemukan 100 artikel. 100 artikel tersebut diskrining dengan kriteria inklusi (studi RCT, <10 tahun, meneliti tentang bacteriophage untuk otitis, terdiri dari kelompok perlakuan dan plasebo). Didapatkan hasil:
- Studi dari China: tidak ada efek, sample size 1000 orang
- Studi dari Indonesia: ada efek, sample size 100 orang
- Studi dari India: ada efek, sample size 100 orang
Secara kualitatif, kita bisa ambil kesimpulan bahwa bacteriophage bermanfaat pada otitis. Sehingga kita gunakan bacteriophage pada pasien otitis kita, berdasarkan hasil systematic review tersebut (bukti ilmiah tertinggi).
Sehingga kita bisa simpulkan systematic review adalah cara menemukan 3 studi tadi.
Kekurangannya adalah, kita tidak bisa dengan tegas mengatakan bahwa bacteriophage bermanfaat pada otitis, karena pengambilan kesimpulan hanya dilakukan secara kualitatif saja, tidak secara kuantitatif hingga ditemukan angka pastinya.
Mengapa harus menemukan semua studi di seluruh dunia? Karena pengambilan kesimpulannya bisa salah jika hanya sebagian studi yang dilibatkan.
Gambaran Meta Analysis
Meta-analysis adalah menganalisis statistik ulang studi tentang topik terkait sehingga dapat mengambil kesimpulan secara kuantitatif.
Dari 3 studi yang dihasilkan:
- Studi dari China: tidak ada efek, sample size 1000 orang
- Studi dari Indonesia: ada efek, sample size 100 orang
- Studi dari India: ada efek, sample size 100 orang
Dilakukan analisis statistik secara kuantitatif dengan menggabungkan 3 studi tersebut, sehingga dihasilkan p-value <0,05 (tidak berbeda antara kelompok perlakuan dan kontrol). Secara kuantitatif, secara tegas, kita bisa ambil kesimpulan bahwa bacteriophage bermanfaat pada otitis. Sehingga kita gunakan bacteriophage pada pasien otitis kita, berdasarkan hasil SR & MA tersebut (bukti ilmiah tertinggi).
Artikel meta-analysis pasti melakukan systematic review, sedangkan artikel systematic review belum tentu dilakukan meta-analysis.
Karena menggabungkan studi RCT/Cohort, maka kekuatan studinya adalah yang paling besar/paling tinggi diantara semua bukti ilmiah (level/hierarchy of evidence 1A).
Contoh Systematic Review
Bagian 1
- Obat baru: SGLT-2 Inhibitor (obat DM namun punya efek yang baik pada jantung dan ginjal)
- Penyakit baru: Kardiomiopati Transthyretin Amyloid (gagal jantung karena endapan protein Amiloid)
- Apakah ada manfaatnya memberikan obat baru tersebut pada Pasien tersebut?
Bagian 2
- Guideline: SWiM (Synthesis Without Meta-analysis) ⟶ karena hanya sampai Systrev saja
- Pencarian di Database menggunakan Keyword tertentu ⟶ Dapat 13 artikel
- 13 artikel tersebut ternyata banyak duplikasinya ⟶ 11 artikel
- 11 artikel tersebut diskrining, apakah sesuai yang kita inginkan ⟶ 6 artikel
- Kriteria inklusi : RCT/cohort, 10 th terakhir, kelompok intervensi dan kontrol ada, outcomenya biomarker gagal jantung
Bagian 3
- 6 artikel tersebut dijabarkan (nama author, tahun, desain penelitian, besar sampel, kelompok perlakuan, obat yang diberikan dan lamanya, outcomenya)
- Outcomenya cari yang hampir sama, contoh : NTproBNP (jika sembuh harusnya menurun)
- Pastikan outcome (NTproBNP) dalam skala yang sama, dan satuan yang sama ⟶ bisa dilanjutkan meta analisis
- NTproBNP skala nya tidak sama ⟶ tidak bisa dilanjutkan meta analisis / hanya sampai Syst-Rev saja
- 2 Studi dalam skala Ordinal: (rendah – sedang – tinggi)
- 2 Studi dalam skala Nominal: (Normal – tidak normal)
- 2 Studi dalam skala Rasio: (dalam angka)
Bagian 4
- Syst-Rev : tidak bisa mengambil kesimpulan mutlak (karena tidak melakukan analisis ulang), hanya memaparkan
- Sebagian besar studi menunjukkan manfaat ⟶ kesimpulan : SGLT-2 inhibitor baik untuk Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy
Contoh Meta Analysis
Bagian 1
- Obat Baru: ACE Inhibitor (obat HT yang punya efek vasodilator)
- Penyakit Baru: Diabetik Autonomik Neuropati (komplikasi Neuropati Saraf Otonom akibat DM)
- Apakah ada manfaatnya memberikan obat baru tersebut pada Pasien tersebut?
Bagian 2
- Guideline : PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviewsand Meta-Analyses)
- Pencarian di Database menggunakan Keyword tertentu ⟶ Dapat 31 artikel
- 13 artikel tersebut ternyata banyak duplikasinya ⟶ 11 artikel
- 11 artikel tersebut diskrining, apakah sesuai yang kita inginkan ⟶ 3 artikel
- Kriteria inklusi : RCT/cohort, 10 th terakhir, kelompok intervensi dan kontrol ada, outcomenya parameter saraf otonom
- Analisis menggunakan Software : Review Manager
Bagian 3
- 3 artikel tersebut dijabarkan (nama author, tahun, desain penelitian, besar sampel, kelompok perlakuan, obat yang diberikan dan lamanya, outcomenya)
- Outcomenya cari yang hampir sama, contoh : Rasio Ekspirasi:Inspirasi / E:I ratio & Rasio valsava / Valsava ratio
- Pastikan outcome (E:I ratio) dalam skala yang sama, dan satuan yang sama ⟶ bisa dilanjutkan meta analisis
- Rasio : Rata-rata (SD) dalam mm
Bagian 4
Interpretasi Meta analisis : Tabel Forrest Plot
- Lokasi kotak ungu : Beda rerata antar kelompok ACE inhibitor dan Kontrol pada studi tersebut
- Besar kotak ungu : Besar sampel pada studi tersebut
- Garis : Standar Deviasi pada studi tersebut
- Lokasi wajik : Beda rerata dari Gabungan 2 studi
- Lebar wajik : Standar Deviasi dari Gabungan 2 studi
- Tidak menyentuh garis tengah = signifikan (p<0,05)
Interpretasi Meta analisis : Tabel Forrest Plot
- Lokasi kotak ungu : Beda rerata antar kelompok ACE inhibitor dan Kontrol pada studi tersebut
- Besar kotak ungu : Besar sampel pada studi tersebut
- Garis : Standar Deviasi pada studi tersebut
- Lokasi wajik : Beda rerata dari Gabungan 2 studi
- Lebar wajik : Standar Deviasi dari Gabungan 2 studi
- Menyentuh garis tengah = tidak signifikan (p>0,05)
Bagian 5
- Meta Analysis : bisa mengambil kesimpulan dengan mutlak (karena sudah menganalisis ulang)
- Kesimpulan : ACE inhibitor efektif u/ Diabetik Autonomik Neuropati
